Dead Rising 2 commence plusieurs années après la fin du Dead Rising original : le virus expérimental qui transforme les êtres vivants en morts-vivants s’est propagé au-delà de Willamette et a infesté la plupart des États-Unis. Lorsque la crise s’est aggravée, une drogue synthétique appelée « Zombrex » qui retarde la zombification a été distribuée par la société pharmaceutique Phenotrans et s’est vendue rapidement.